신라젠의 펙사벡, 치료제인가 보조제인가?

                                                         

신라젠의 주력 상품, 펙사벡은 과연 당초 목표한 것처럼 글로벌 게임체인저가 될 수 있을까? 획기적인 항암 바이러스 치료제, 임상 연속 성공 등의 키워드로 주가가 상장 이후 수직 상승해온 신라젠. 그리고 그 중심엔 펙사벡이 있다. 하지만 펙사벡을 향한 회의적인 시선들이 근래 들어 많아졌다. 펙사벡과 넥사바(sorafenib) 의 병용 임상이 바로 그 이유다.

                                                           

우선, 펙사벡은 항암 바이러스 면역치료제다. 영어로는 Oncolytic virus, 암 살상 바이러스로 불린다. 일반적으로 바이러스는 세포안으로 들어가 무한히 증식하며 결국 세포를 파괴해 터져나와 질병을 일으킨다.

                                                         

바로 이렇게 바이러스에 감염된 세포는 그 증식을 견디지 못하고 터진다. 그리고 안에서 증식한 바이러스는 또다시 다른 세포로 들어가 같은 루트를 반복한다. 이런 기전을 이용해 바이러스가 만약 암세포에만 한정해서 들어가 증식하면 암을 치료할 수 있지 않을까 하는 생각에 만들어진 것이 펙사벡.

                            사진:  현재 연구중인 항암 Oncolytic virus들, 자료: 대한간학회

항암 바이러스로 사용하는 바이러스들은 다양하다. 미FDA에서 승인받은 악성 흑생종 치료받은 암젠의 임리직이 현재 유일한 항암 바이러스 제제이며 방광암종에 사용되는 아데노바이러스, 펙사벡의 백시니아 바이러스 등 다양한 연구가 이루어지고 있다. 바이러스를 직접 체내에 투여할 경우, 단순 질병 발병 외에 아무런 기능적 효과를 얻을 수 없기 때문에 특정한 유전자를 바이러스에 집어넣어 그 효과를 얻어낸다. 또한 바이러스의 독성 유전자부분은 결손(deletion)을 통해 인간에 해가 없도록 한다.

바이러스의 종류에는 이중가닥 바이러스, 가닥이 하나인 단일가닥 바이러스가 있는데 악성 흑색종에 쓰이는 HSV-1, 방광암종에 쓰이는 Adenovirus, 대장암, 두경부암, 전립선 암 치료제로 연구중인 Reovirus, 그리고 주인공 펙사벡이 이중가닥 바이러스에 속한다. 단일가닥 바이러스는 현재로서는 Newcastle disease virus를 뽑을 수 있다. 이들은 항 바이러스제가 사용가능한지, 유전적 변환이 수월한지, 독성이 심한지를 가려 치료제로의 후보 리스트에 올라가며 종양(Tumor)에 선택적으로 작용하는 지를 보아 최종 선택된다. 

펙사벡은 백시니아 바이러스를 재조합하여 만드는데 앞서 말한 여러 조건을 충족할 뿐 아니라 야생 우두바이러스가 본질적으로 암에 선택적으로 반응한다. 거기에 더욱이 유전자 재조합을 통해 확정적으로 암세포에만 기전이 발동하도록 하였으며 이는 펙사벡의 부작용을 현격히 줄여주었다고 본다. 

둘째로 적응 면역 반응을 촉진시키는데 EGFR, Raf, Ras의 신호로 각각 효율적인 전파와 인식, 암 항원을 방출해 TK레벨이 높은 곳에서만 증식하게 되는 이론이다. 결과적으로 펙사벡은 암세포를 향해 체내 면역반응의 중추인 T세포를 종양세포로 끌어들여 지속적인 암세포 공격을 한다는 것이다. GM-CSF는 종양을 특정하는 항암 면역력인 tumor specific antitumoral imunnity를 키워주는 데 가장 효과적인 물질이다. 필자가 상반의 2번째 그림에 GM-CSF가 붉은 네모로 표시해 두었는데 이를 키워주는 것이 인체의 항암 면역력을 키워주는데 가장 큰 역할을 한다. 때문에 펙사벡은 항암 바이러스 면역치료제로 불리기도 한다.

하지만 요즘의 과학발전에 따른 항암바이러스제제(oncolytic viruses)에 대하여 과하고 다소 쓸데없는 연구 라는 평이 올라온다. 보통 항암바이러스치료제가 기존의 표적항암제와 병용 임상된다는 점에 대해 Killing One Bird with Two Stones, 즉 새 하나 잡는데 돌을 두개쓴다고 니콜라스 팀 마틴 등이 평가했다. 이미 많은 의사들이 말하듯, 대다수의 환자들에겐 현재의 oncolytic virus가 효과적이지 않다는 것이다. 면역항암제라는 것 자체가 애매한 포지션을 취하고 있고 최근 발표된 신라젠의 임상 결과도 완전 관해는 단 1건에 불과한데 이 역시도 sorafenib(넥사바)와 함께 쓰인 것이라는 거다. 펙사벡만 사용하거나 sorafenib(기존에 쓰이던 항암제)만 사용한 경우 구분할만한 효과를 보지 못하였으나 펙사벡을 사용한 후 sorafenib을 투여한 변인군만 유의미한 결과를 얻은 것이다. 

사진: T-Vec이 열어놓은 oncolytic virotherapies

또 펙사벡만을 투여한 환자군의 경우 의미있는 생존시간 연장이 보이지 않았지만 이는 기존의 암 환자의 상태가 다른 비교 대상군에 비해 poor하여(상태가 좋지않아) 직접 비교대상이 되지는 않았다. 3상 연구결과는 아직 나오지 않았으나 금일 발표된 바에 의하면 중국에서만 300명이 3상에 참여한 것으로 밝혀져 이점을 명확히 해야 할 것이다. 학회에서는 아직까지 나온 임상만으로는 판단을 보류하고 있으나 볼멘소리가 터져나오는 것도 현실이다. 엄청난 비용을 들여 간에 직접 투약받은 결과가 기존에 사용하던 항암 표적치료제를 살짝 거드는 정도라면 실제 대다수의 환자는 그런 약을 사용하기 어렵다는 것이다. 

때문에 펙사벡의 시작에 대하여 말이 많다. 애초에 미국의 바이오벤처 제네릭스가 지금의 펙사벡의 '시작이 되는 물질'을 개발했던 것인데 2000년대 중반 한국에서 실행한 임상실험 결과가 실망스러웠다. 효과를 본 사람은 생명이 연장된 것에 불과했고 sorafenib을 투약한 환자들의 경우 아무런 효과를 보지 못한 것이다. 이 임상에 실패한 후보물질과 제네릭스를 통째로 지금의 신라젠이 인수해서 다시 현재의 임상을 진행하는 것이다. 이에 신라젠 측은 극단적인 환자를 제외하고는 항암 바이러스 치료제로 효과를 볼 수 있을 것이라며 설명했으나 그 속을 현재로서는 알 수 없다. 얼마나 그 후보물질이 개량된 것인지, 자세한 내막은 공개된 정보가 없으니 말이다. 간암을 목표로 했던 펙사벡은 현재 신장암, 대장암과 같은 다른 암에 대한 임상도 시작한다. 물론 병용임상으로 다른 치료제와 함께. 모 소화기 내과 교수는 간암 자체에 뚜렷한 효과가 없으니 이것저것 유의미한 효과를 발견해내려고 그런 것 아니냐고 하였고 이에 신라젠측은 아스트라제네카, 트랜스젠 등 글로벌 대형제약사들이 그럼 왜 함께 연구개발하겠냐며 반문하였다.

기한은 임상 3상이라고 본다. 신라젠이 펙사벡을 글로벌 항암 바이러스 치료제로 내놓을지, 항암 바이러스치료를 돕는 보조제로 내놓을지 지금까지 임상에서 어느정도 효과를 본 이상 매출이 발생하지 못하는 그런 일은 없을거라 판단된다. 다만 전자의 경우 한국에 다시 한번 제약의 바람이 불 것이며 반도체에 이은 차세대 먹거리가 될 만큼 그 가치가 클 것이다. 오늘 3일, 신라젠의 첫 임상 3상 중국 환자가 등록되었다. 주사위는 던져졌다. 그 귀추가 주목된다.

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